Der pharmakogenetische DNA-Test kurz erklärt, Teil II
Im vorigen Blog über Pharmakogenetik wurde erläutert, wie Medikamente im Körper verarbeitet werden und warum es dabei viele individuelle Unterschiede gibt (siehe „Der pharmakogenetische DNA-Test kurz erklärt“). Mit einer pharmakogenetischen DNA-Analyse kann gezielt und präventiv ermittelt werden, welches Mittel und welche Dosierung am besten zu einem passen. So können schwere Nebenwirkungen verhindert und Medikamente wirksamer eingesetzt werden.
Aber welche Informationen bietet ein Pharmako-Profil und was bedeuten die Ergebnisse? Wir nehmen den Faden wieder auf und gehen ein wenig tiefer auf dieses Thema ein.
DNA-Variationen und der Effekt auf die Enzymfunktion
Im vorigen Blog haben wir erklärt, wie DNA-Variationen zu großen individuellen Unterschieden in der Empfindlichkeit für Arzneimittel führen können. Derartige Variationen sind nicht selten. Fast jeder Mensch hat eine oder mehrere DNA-Variationen, die eine abnormale Reaktion auf die Standarddosierung häufig verschriebener Medikamente verursachen können.
Das Enzym CYP2D6 ist an der Verarbeitung (Metabolisierung) von ungefähr 20 bis 25 % aller Arzneimittel beteiligt und ist damit eines der wichtigsten Leberenzyme. Es verarbeitet auch eine breite Palette an Medikamenten, darunter Antidepressiva, Antipsychotika, Betablocker und Opioide.
Die Literatur kennt verschiedene DNA-Varianten, die sich auf die Aktivität des CYP2D6-Enzyms auswirken. Manche Varianten sind relativ häufig, andere eher selten. Die meisten Varianten verursachen eine verminderte oder stark verminderte Enzymaktivität, aber es gibt auch Varianten, die eine schnellere Wirkung des Enzyms bewirken.
Außer durch genetische Unterschiede kann die Aktivität des CYP2D6-Enzyms auch durch Alter, Lebensstil, Ernährungsweise und Arzneimittelgebrauch beeinflusst werden.
Von Genotyp (DNA-Varianten)…
Zur Erstellung eines pharmakogenetischen Profils werden DNA-Variationen in den Genen wichtiger (Leber-)Enzyme, Transportproteine und Rezeptoren identifiziert. Oft sind zwei Kopien der DNA vorhanden, eine vom Vater und eine von der Mutter. Sind zwei Kopien ohne Mutationen vorhanden, ist von normaler Aktivität die Rede.
Bei der Genotypisierung werden Mutationen mittels so genannter Allele angegeben. Jedes Allel hat einen Namen, der aus einem Sternchen und einer Nummer besteht. Ein Beispiel für einen CYP2D6-Genotypen ist CYP2D6*1/*4. Weil jeder jeweils zwei Versionen von einem Gen hat (eine vom Vater und eine von der Mutter) umfasst ein Genotyp das Ergebnis beider Allele.
Bei Europäern kommen zum Beispiel die CYP2D6-Varianten *4, *10 und *41 häufig vor. Wenn in einem Gen keine Varianten gefunden wurden, wird dies mit der Bezeichnung *1-Allel angegeben. Ist der Genotyp CYP2D6 *1/*1, bedeutet das, dass bei beiden Versionen des Gens keine Varianten gefunden wurden.
... zu Phänotyp (Unterschiede im Stoffwechsel)
Die Kombination aus den beiden gefundenen Allelen kann dann in einen Effekt auf die Stoffwechselaktivität (Phänotyp) übersetzt werden. Jedes Allel kann sich anders auf die Stoffwechselaktivität des Enzyms auswirken.
Die *10-, *17- und *41-Allele des CYP2D6-Gens gehen zum Beispiel mit einer geringeren Aktivität einher als das *1-Allel. Mit diesen Varianten hat jemand einen verminderten Stoffwechsel und ist darum ein intermediärer Metabolisierer (IM = intermediate metaboliser). Ein *4-Allel ist sogar völlig inaktiv. Damit wird man ein langsamer Metabolisierer (PM = poor metaboliser) genannt. Mit einem normalen (niet abnormalen) Stoffwechsel ist man ein extensiver Metabolisierer (extensive metaboliser = EM). Schließlich gibt es auch noch ultraschnelle Metabolisierer (ultrarapid metaboliser = UM).
So hat jedes Gen seine eigenen DNA-Varianten und einmaligen Allele, die in Stoffwechselaktivität umgesetzt werden können. Ein *4-Allel des CYP2D6-Gens sagt also nichts über die Aktivität eines*4-Allels des CYP2C19-Gens aus. Außerdem wurden für das eine Gen mehr Varianten beschrieben als für das andere. Bei iGene richten wir uns nach den neuesten Angaben und Empfehlungen des Berufsverbands der niederländischen Apotheker (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, KNMP) und der Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy - Pharmacogenetics Working Group (DPWG).
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PM = poor metaboliser; stark verminderte oder fehlende Stoffwechselaktivität
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IM = intermediate metaboliser; verminderte Stoffwechselaktivität
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| EM = extensive metaboliser; normale/durchschnittliche Stoffwechselaktivität |
UM = ultrarapid metaboliser; ultraschnelle Stoffwechselaktivität
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… und Anpassung der Dosierung von Arzneimitteln
Nehmen wir einmal an, Ihre DNA-Analyse ergibt, dass Sie ein langsam wirkendes CYP2D6-Enzym haben. In der pharmakogenetischen Liste steht dann beispielsweise: CYP2D6 *4/*11: langsam wirkend oder PM (poor metaboliser). Wie kann ein Arzt oder Apotheker diese Informationen beim Verschreiben von Medikamenten nutzen?
Ein langsam wirkendes Enzym kann sich je nach Art des Medikaments in verschiedener Weise auf die Dosierung auswirken. Bei inaktiven Arzneimitteln („Prodrugs“) muss erst eine Aktivierung im Körper erfolgen, damit ein biologisch aktiver Stoff entsteht. Ein verminderter Stoffwechsel kann in dem Fall zu einer verzögerten Verfügbarkeit dieses aktiven Stoffes und eventuell zu einer verminderten Wirkung des Medikaments führen. Bei anderen Mitteln ist eine derartige Aktivierung nicht notwendig. Ein verminderter Metabolismus kann dann eher zu einem verzögerten Abbau des aktiven Stoffes und einer längeren Verfügbarkeit führen, was ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko zur Folge hat. Auch bei einem schneller wirkenden Enzym ist die Dosierung von der Art des Arzneimittels abhängig.
Ein Arzt oder Apotheker kann sich aufgrund der ermittelten Enzymaktivität entschließen, die Standarddosierung anzupassen oder ein anderes Mittel zu wählen. Auf eigene Faust sollten Sie eine Dosierung sicher nie anpassen! Wichtig ist es, zu wissen, dass die Aktivität eines Enzyms nicht nur durch genetische Unterschiede beeinflusst wird. Von Einfluss sind auch andere Faktoren wie Alter, Lebensstil, Ernährungsweise und Arzneimittelgebrauch.
Darstellung der Ergebnisse
Nach Abschluss der DNA-Analyse werden die Ergebnisse auf zweierlei Weise dargestellt, im Pharmako-Profil und in einer Arzneimittelliste.
Pharmako-Profil
Im Pharmako-Profil von iGene werden fast 20 wichtige Enzyme, Transportproteine und Rezeptoren identifiziert. Punktweise wird angegeben, welche Allele bei Ihnen festgestellt wurden, welche Auswirkungen dies auf den Stoffwechsel hat, auf welche Varianten getestet wurde und bei welchen ein Zusammenhang mit Arzneimitteln besteht.
Sie können diese Informationen einfach mit Ihrem Arzt oder Apotheker teilen.
Arzneiempfindlichkeit
In dieser Liste ist auf einen Blick sichtbar, auf welche Medikamente Sie bei einer Standarddosierung (über-)empfindlich reagieren. Sie umfasst 48 Arzneimittel, für die DPWG und CPIC zurzeit eine Dosisindividualisierung empfehlen.